Výzkum

Kmenové buňky, buněčné signalizační dráhy, střevní epitel, rakovina, poruchy krvetvorby

Většina tkání v dospělém organismu obsahuje populaci tkáňově specifických kmenových buněk, které zajišťují obnovu dané tkáně. Chování kmenových buněk je řízeno několika signálními drahami, které regulují obnovu kmenových buněk a zajišťují rovnováhu mezi vzájemně protichůdnými procesy dělení a vyzrávání. Nefyziologická aktivace (nebo inhibice) těchto drah může způsobit buněčnou transformaci a ve svém důsledku vést ke vzniku nádorů nebo různých typů hematologických onemocnění. Cílem naší laboratoře je objasnit molekulární mechanismy ovlivňující osud normálních a transformovaných buněk. Náš výzkum je zaměřen na následující témata:

Výzkumné téma 1 – Molekulární mechanismy vzniku střevních nádorů
Významnou drahou určující osud střevních kmenových buněk je signalizace Wnt. Naším dlouhodobým cílem je určení genů, které jsou touto signalizací regulovány. Následně funkci těchto genů zkoumáme a objasňujeme, a to s použitím různých experimentálních přístupů. Tyto přístupy zejména zahrnují genetické manipulace u myší, studium střevních organoidů a rovněž molekulárně biologickou analýzu vzorků lidských nádorů a nádorových buněk. Předpokládá se, že první tzv. onkogenní mutace poskytuje selektivní výhodu potenciálním rakovinným buňkám, které se dále nekontrolovaně množí a vytvoří nádor. Naše nedávné výsledky naznačují, že transformovaná buňka aktivuje specifickou skupinu genů, které zajistí její dlouhodobé setrvání v tkáni. Důležité je, že pouze transformovaná buňka, která zůstává v těle po dostatečně dlouhou dobu, může hromadit další změny, které řídí růst a progresi nádoru.

Výzkumné téma 2 – Mesenchymové buňky jako klíčový regulátor kmenových buněk střevního epitelu
Klíčovou vlastností kmenových buněk je na jedné straně schopnost jejich sebeobnovy a na straně druhé možnost diferenciace do různých buněčných typů, které tvoří vlastní tkáň. Kmenové buňky střevního epitelu, jsou typickým příkladem somatických kmenových buněk. Umožňují periodickou obnovu střevního epitelu, která je nezbytná pro správnou funkci střeva. Identita kmenových buněk je z velké míry určena okolním mikroprostředím. Mutace vedoucí k nádorové transformaci, umožňují uniknout epitelovým buňkám z přísné kontroly tohoto mikrosprostředí a zahájit tak nekontrolovaný růst. Identita buněk, které formují mikroprostředí regulující osud kmenových buněk střevního epitelu není dosud přesně známa. Nicméně nadějným kandidátem jsou sub-epitelové mezenchymové buňky, jež kontrolují funkci střevního epitelu prostřednictvím řady sekretovaných molekul, převážně pak ligandů z rodiny Wnt ligandů. Naše laboratoř se zaměřuje na popsání komplexních interakcí mezi epiteliálními kmenovými buňkami střeva a různými populacemi mesenchymových buněk s důrazem na změnu těchto interakcí, která nasává při tvorbě nádorů tlustého střeva.

Výzkumné téma 3 – Genetické základy onemocnění krvetvorby
Myeloproliferativní neoplázie (MPN) představují skupinu hematologických onemocnění vznikajících v důsledku genetických defektů v krevní kmenové buňce. Zatímco vliv onkogenních somatických mutací u pacientů trpící MPN je soustavně studován, efekt dalších faktorů, jako např. vrozených mutací, které mohou modulovat riziko vývoje MPN a ovlivnit průběh onemocnění není znám. Naše nedávná studie prokázala, že mutace v genu kódujícím kinázu JAK2 zvyšují onkogenní signalizaci dráhy JAK2/STAT5 a přispívají k určitému klinickému obrazu onemocnění. V současné době se zaměřujeme na molekulární podstatu působení této mutace a zároveň určujeme další genetické změny, které by mohly predisponovat člověka ke vzniku a progresi MPN.

 

 

Poslední změna: 2. prosinec 2019