Vědci z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd ČR objevili nový způsob kontroly opravy poškozené DNA v lidských buňkách. Dosud byl protein RAD18 známý především v odpovědi buněk na působení UV záření. Nyní vědci zjistili, že RAD18 řídí také výběr specifických cest používaných k opravě zlomů DNA a zabraňuje tak rozvoji nestability genomu. Ta je jedním z charakteristických znaků rakoviny. Nové poznatky nedávno publikoval časopis Nucleic Acids Research.
Genetická informace zakódovaná ve vláknech DNA je neustále poškozována různými faktory, například rentgenovým zářením, karcinogenními látkami z našeho okolí nebo toxickými produkty metabolismu. Lidské buňky se těmto poškozením chrání účinnou opravou. V závislosti na fázi buněčného cyklu buňky opravují zlomy buď prostým slepením obou volných konců vláken DNA k sobě (tzv. NHEJ), nebo složitějším procesem zahrnujícím rekonstrukci poškozeného vlákna kopírováním neporušené matrice DNA, tedy takzvané homologní rekombinace.
Druhý proces je mnohem přesnější, ale může k němu dojít pouze tehdy, když jsou k dispozici dvě kopie DNA. Odborníci intenzivně studií mechanismy, které řídí výběr správné cesty opravy DNA, protože by potenciálně mohly pomoci s personalizovanou léčbou rakoviny.
Vědci nově odhalili, že protein RAD18 v buňkách rozpoznává specifické epigenetické značky v chromatinu, podporuje nasedání několika dalších proteinů ke zdvojené DNA, a umožňuje tak opravu prostřednictvím bezchybné homologní rekombinace. „Pomocí 3D-SIM mikroskopie o vysokém rozlišení jsme v místech DNA poškození pozorovali nabohacení RAD18, což umožnilo odtlačit protein 53BP1 mimo oblast zlomů a potlačit tak nepřesnou opravu prostřednictvím spojování DNA konců,“ uvádí hlavní autor Matouš Palek.
Vědci z Ústavu molekulární genetiky AV ČR navázali díky podpoře Ministerstva zdravotnictví a Národního ústavu pro výzkum rakoviny spolupráci s konsorciem CZECANCA vedeným Zdeňkem Kleiblem a identifikovali několik mutací RAD18 u českých pacientů s nádorovým onemocněním.
Některé z těchto mutací RAD18 totiž selhávají v opravě DNA a mohou přispívat k nestabilitě genomu, která pak hraje důležitou roli při vzniku rakoviny. V posledních desetiletích byl protein RAD18 známý především v buněčných dějích vyvolaných UV zářením. Experti teď ale objevili novou vrstvu jemné regulace oprav DNA v lidských buňkách. „Podíl funkčních poruch RAD18 na vzniku rakoviny a citlivosti na léčbu bude předmětem našeho dalšího výzkumu,“ říká Libor Macůrek, vedoucí výzkumného týmu.
Matous Palek, Natalie Palkova, consortium CZECANCA, Petra Kleiblova, Zdenek Kleibl, Libor Macurek: RAD18 directs DNA double-strand break repair by homologous recombination to post-replicative chromatin. Nucleic Acids Res 2024. [doi]