Oddělení molekulární farmakologie

Výzkum

Endokanabinoidy, kanabinoidní receptor, receptory spřažené s G-proteiny

Identifikovali jsme  Src homology 3-domain growth factor receptor-bound 2-like (endophilin) interacting protein 1 (SGIP1) jako nového interagujícího partnera kanabinoidního receptoru 1 (CB1R). SGIP1 je funkčně spojen s endocytózou zprostředkovanou klatrinem.  Nadměrná exprese SGIP1 v hypotalamu vede k nerovnováze regulace energie vedoucí k obezitě. Zjistili jsme, že SGIP1 zabraňuje endocytóze aktivovaného CB1R a že selektivně mění signalizaci CB1R. Signalizace CB1R podmíněná beta 2 arestinem je zásadně změněna, nejspíše v důsledku zabránění internalizace receptoru způsobenému přítomností SGIP1. Ke studiu role SGIP1 in vivo jsme vyvinuli SGIP1 knockout myší linii. V nedávno publikované práci popisujeme změny v emocionalitě SGIP1 knockout myší. V testu akutní bolesti (tail flick) byly antinociceptivní účinky agonistů CB1R u myší s absencí SGIP1 významně zesíleny. Při hodnocení odpovědí na D -tetrahydrocannabinol v testech tzv. kanabinoidní tetrády byly pozorovány rozdíly v toleranci na chronické podávání THC, a to i u modifikace odpovědí v modelu akutní bolesti.

Proposed model of SGIP1 effect on CB1R internalization and signalling
Navrhovaný model vlivu SGIP1 na internalizaci a signalizaci CB1R 
A) Transfekované buňky CB1R bez SGIP1. Po signalizaci indukované agonistou CB1R prostřednictvím Gi/o se receptor spojí s beta-arestinem a je silně internalizován, což vede k aktivaci dráhy způsobující fosforylaci ERK1/2 z nitrobuněčných oddílů.

B) V buňkách exprimujících SGIP1 je internalizaci zabráněno v raných stádiích. Signalizace G-proteiny je proto nezměněna. Rozsah signalizace CB1R prostřednictvím dráhy ERK1/2 je však snížen. Internalizace CB1R je blokována proteinem SGIP1 v rané fázi, kdy jsou jamky v počátečních fázích růstu, nebo dokonce před touto událostí. SGIP1 zabraňuje ERK1/2 signalizaci komplexu receptor-beta-arestin, která by nastala během dalších kroků internalizace. Spojení beta-arestinu s CB1R je naopak zesíleno, protože nedochází k jejich disociaci, jež normálně probíhá v internalizovaných endocytárních kompartmentech.

Další informace o skupině