Oddělení dynamiky genomu

Výzkum

Jednovláknové zlomy DNA, ADP-ribosylace, metabolismus RNA, neurologická onemocnění

ADP-ribosylace je hojná přechodná posttranslační modifikace proteinů, která se podílí na řadě důležitých buněčných a biologických procesů, včetně opravy poškozené DNA, buněčné proliferace a diferenciace, metabolismu, odpovědí na stres a imunitních reakcí. Hlavní výzkum naší skupiny je zaměřen na ADP-ribosyltransferázy, třídu enzymů účastnících se oprav poškozené DNA, které detekují jednořetězcové zlomy DNA (SSB) a signalizují jejich přítomnost tím, že katalyzují rychlou syntézu mono(ADP-ribózy) a poly(ADP-ribózy). Zaměřujeme se také na ADP-ribosylhydrolázy, enzymy, které katalyzují odstranění specifických ADP-ribózových modifikací z proteinů. SSB patří mezi nejčastější DNA léze vznikající v buňkách. Mohou interferovat s transkripcí a zpracováním RNA, a pokud nejsou tyto léze správně opraveny, mohou ohrozit jak genetickou stabilitu, tak přežití buněk. Zejména defekty v opravě DNA SSB, metabolismu ADP-ribózy, zpracování RNA a regulace transkripce jsou spojeny s dědičnými neurovývojovými a neurodegenerativními onemocněními u lidí, což podtrhuje zvláštní význam těchto procesů v postmitotických neuronech, buňkách s dlouhou životností. Zkoumáme molekulární mechanismy, jimiž jsou DNA SSB detekovány a opravovány, a zvláště se zajímáme o identifikaci a charakterizaci proteinových faktorů a drah, jež spojují aberantní metabolismus ADP-ribózy s neurodegenerativními onemocněními. Naším cílem je prozkoumat, zda je deregulovaný metabolismus ADP-ribózy v místech SSB rozšířen od vzácných onemocnění s defektem opravy DNA až po demenci, neurodegenerativní onemocnění, které  značně ohrožuje normální lidské stárnutí a lidské zdraví. Riziko postižení neurodegenerativním onemocněním dramaticky stoupá s věkem. Ačkoliv léčba může pomoci zmírnit některé fyzické nebo duševní projevy neurodegenerativních onemocnění, v současné době nejsou známy žádné léky zajišťující úplné zotavení. Proto je potřeba zásadně zlepšit naše pochopení toho, co způsobuje neurodegeneraci, a vyvinout nové přístupy léčby a prevence. Příčina neurodegenerativních onemocnění je často genetická; zapojené geny a základní mechanismy jsou stále rozmanitější, což ukazuje na složitost vývoje a růstu mozku. Předpokládáme, že naše práce nakonec povede k novým terapeutickým cestám pro klinickou léčbu lidských neurodegenerativních onemocnění.

Zvýšená výměna sesterských chromatida sken z magnetické rezonance.
Vlevo: Zvýšená výměna sesterských chromatid, výměna genetického materiálu mezi dvěma identickými sesterskými chromatidami v buňkách od pacienta trpícího neurodegenerací s defekty v dráze opravy jednořetězcových zlomů. 
Vpravo: Sken z magnetické rezonance (MRI) zobrazující pacienta trpícího neurodegenerací s cerebelární atrofií.