Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Leukocytární signální transdukce, zánět, imunitní odpověď, inflamatorní onemocnění, membránové adaptorové proteiny
Laboratoř leukocytární signalizace studuje molekulární mechanismy, jimiž různé leukocytární proteiny regulují přenos signálu povrchovými receptory a jak jejich dysfunkce vyvolává zánětlivá onemocnění. Většina našeho výzkumu se soustředí na membránové adaptorové proteiny a kinázy rodiny Src, konkrétně na jejich úlohu při zánětu, krvetvorbě a patologii zánětlivých onemocnění. Zajímáme se však také o patofyziologii zánětlivých onemocnění obecně.
Membránové adaptory jsou proteiny, které organizují signální sítě v blízkosti buněčných membrán za účelem aktivace nebo regulace imunitních reakcí. Velká část našeho nedávného výzkumu se soustředila na membránový adaptor PSTPIP2. Jeho deficit u myší vyvolává chronickou multifokální osteomyelitidu (CMO), autoinflamatorní onemocnění charakterizované spontánními zánětlivými lézemi v kostech. Slouží jako model pro podobné lidské onemocnění, chronickou rekurentní multifokální osteomyelitidu (CRMO). Naše práce analyzuje přesné molekulární mechanismy, jimiž proteinové komplexy organizované PSTPIP2 v neutrofilních granulocytech řídí zánětlivé dráhy a jak jeho absence vede k deregulovanému patologickému zánětu. Zabýváme se take tím, do jaké míry lze poznatky z myších modelů přenést na lidskou CRMO a zda mohou vést k novým terapeutickým přístupům.
Dalším membránovým adaptorovým proteinem, který intenzivně studujeme, je WBP1L, aberantně exprimovaný u některých typů dětské leukémie. Zjistili jsme, že WBP1L reguluje krvetvorbu modulací klíčového chemokinového receptoru CXCR4 a regulací funkce a vývoje hematopoetických kmenových a progenitorových buněk. V důsledku toho WBP1L ovlivňuje účinnost transplantace kostní dřeně a v současnosti zkoumáme strategie, jak tuto vlastnost terapeuticky využít u lidských pacientů.
Kinázy rodiny Src se podílejí na regulaci a šíření signálů prostřednictvím řady receptorů a membránových adaptorů leukocytů. Náš výzkum těchto kináz se zaměřuje na mutace v jejich genech, které vyvolávají zánětlivá onemocnění, a na mechanismy, jimiž tyto mutace vedou k dysfunkci imunitního systému.
Na podporu našich molekulárních výzkumů část našeho týmu také vyvíjí metody dezintegrace membrán bez použití detergentů za účelem analýzy distribuce těchto molekul v plazmatické membráně.
V neposlední řadě se zabýváme I biologií lidských regulačních T buněk (Treg). Konkrétně se snažíme zjistit, co tyto buňky rozpoznávají a jak toto rozpoznávání ovlivňuje jejich osud, včetně migrace do tkání a adaptace na tkáňové prostředí. Dále usilujeme o využití těchto poznatků při vývoji nové generace tkáňově specifických modifikovaných Treg buněk pro léčbu autoimunitních onemocnění.
