Oddělení leukocytární signalizace

Výzkum

Leukocytární signální transdukce, zánět, imunitní odpověď, autoinflamatorní onemocnění, membránové adaptorové proteiny

Laboratoř leukocytární signalizace studuje molekulární mechanismy, jimiž různé leukocytární proteiny regulují přenos signálu povrchovými receptory, a to, jak jejich dysfunkce vyvolává onemocnění. V rámci této poměrně široké oblasti se náš výzkum zaměřuje především na membránové adaptorové proteiny a kinázy rodiny Src (SFK) a na jejich roli v zánětu a krvetvorbě.

Membránové adaptorové proteiny jsou membránově asociované proteiny, které jsou zodpovědné za organizaci sítí signálních molekul v blízkosti buněčných membrán. Některé z těchto proteinů mají klíčovou roli v šíření signálu generovaného povrchovými receptory leukocytů, zatímco jiné mají důležité regulační funkce. Jeden z nejzajímavějších membránových adaptérů je známý jako PSTPIP2. Jeho ztráta vede v myším modelu k rozvoji chronické multifokální osteomyelitidy. Jedná se o autoinflamatorní onemocnění vyznačující se spontánním zánětem kostí a kůže, jež se velmi podobá několika jiným lidským onemocněním. Sledujeme molekulární mechanismy toho, jak komplex proteinů organizovaný PSTPIP2 v neutrofilních granulocytech reguluje zánětlivé procesy a jak jeho absence vede k poruše kontroly zánětu. Mezi naše nejzajímavější objevy patří zjištění, že deregulovaná produkce reaktivních kyslíkatých sloučenin NADPH oxidázou je u tohoto onemocnění zvláště významná pro zánětlivé poškození kostí a že progrese onemocnění velmi pravděpodobně závisí na SFK a receptorech, jež regulují.

Dalším membránovým adaptorovým proteinem, který intenzivně studujeme, je WBP1L, který je aberantně exprimován u některých typů dětské leukémie a může ovlivňovat výsledky léčby. Zjistili jsme, že WBP1L reguluje krvetvorbu, částečně prostřednictvím regulace několika klíčových cytokinových/chemokinových receptorů v hematopoetických kmenových a progenitorových buňkách. V současné době analyzujeme molekulární mechanismy této regulace a její vliv na biologii krvetvorného systému.

Kromě membránových adaptérů zkoumáme také roli kináz rodiny Src v leukocytární signalizaci a u nemocí. V rámci tohoto tématu analyzujeme jejich roli v regulaci signalizace antigenních receptorů a mutace v jejich genech způsobující onemocnění u lidí.

V neposlední řadě se část našeho týmu zabývá výzkumem metod bezdetergentové dezintegrace biologických membrán a jejich využitím při analýze organizace lipidů, membránových adaptérů a kináz rodiny Src do membránových nanodomén.

Příklady molekulárních signálních komplexů organizovaných leukocytárními membránovými adaptory PSTPIP2, WBP1L a SCIMP na buněčných membránách.
Příklady molekulárních signálních komplexů organizovaných leukocytárními membránovými adaptory PSTPIP2, WBP1L a SCIMP na buněčných membránách.